叮~又到了杉互君政策解读时间！之前咱们解读了政策法规的留样管理、标签设计、研究中心间转移（点击查看合集）部分，大家有没有多加复习、温故知新呢？

杉互君再接再厉，继续为各位看官带来临床试验用药品的政策解读~

今天开启第 4 篇

临床试验用药品的盲态管理

临床试验用药物的盲态管理从申办方到研究机构，从生产包装到回收销毁，涉及面广、周期较长；严格管理面临的挑战非常大，有哪些要求值得我们关注？

【附录·第十六条】涉及盲法试验的，还应当制定紧急揭盲程序和文件。

【附录·第二十五条】因盲法试验需要，使用不同的包装材料重新包装对照药品时，重新包装后对照药品的使用期限不应当超过原产品的有效期。盲法试验中试验药品和对照药品使用期限不一致时，有效期标注应当以较近的使用期限为准。

【附录·第二十八条】涉及盲法试验的，还应当采取有效措施防止试验药品与对照药品（含安慰剂）出现贴签错误。对于需要去除原有产品标签和包装的操作，应当采取相应措施防止试验药品与对照药品（含安慰剂）出现污染、交叉污染以及混淆、差错。

【附录·第三十四条】应当根据临床试验方案的设盲要求，对临床试验用药品包装的外观相似性和其他特征的相似性进行检查并记录，确保设盲的有效性。

法规明确了紧急揭盲程序、使用期限、避免交叉污染和贴签错误、外观相似性等方面的要求；而实操过程中，还有哪些重点必须注意？杉互君整理出几个延伸问题，大家不妨一起思考探讨。

1 盲底文件产生、流转和存档也会泄盲？

2 研究是否必须配置非盲的药物管理团队？

3 IRT系统设计时盲态保护应注意什么？

针对这些延伸的思考，杉互君先抛砖引玉，分享自己的看法观点和实操建议：

01 盲底文件产生、流转和存档也会泄盲？

盲态的研究盲底文件主要指：受试者随机表、药物编号表；包括研究开始前的计划表和研究执行过程中和研究结束后实际的受试者随机和药物编号分配表。盲底文件的产生、流转和存档，须遵循公司的标准操作规程。

业界实践：

① 根据方案及申办方要求，CRO或IRT服务商统计（编程）生成模拟（Dummy）的受试者随机表和药物编号表；

② 申办方（独立）统计师确认Dummy的受试者随机表和药物编号表是否满足需求，并给予确认和签字；

③ CRO或IRT服务商更换种子为生产（Production）的受试者随机表和药物编号表；

④ CRO或IRT服务商采用生产的药物编号表在药品仓库中进行药物的编盲和贴签指导及质控工作；

⑤ IRT的项目经理将UAT和生产的受试者随机表和药物编号表分别导入到IRT系统的UAT和生产环境中使用。

注意要点：

i.盲底文件包含区组大小、分组结果、随机和药物分配计划，因此定稿前的流转必须与研究的项目团队进行隔离；

ii.IRT上线后临床项目管理过程中，文件的及时存档是QA检查的重点内容。然而在研究结束前，若盲底文件按照TMF原则建议进行存档，未做准确的权限控制，项目组成员很容易可以访问到盲底文件而导致提前泄盲。

02 研究是否必须配置非盲的药物管理团队？

药物研发成本的一路推升及同适应性症的研究竞争日益炽热，完整的非盲管理团队配置包括非盲项目经理，非盲CRA，非盲CRC，非盲药剂师等，加起来成本不菲。为了抢入组周期，很多试验会尽可能多选几家研究中心。试想，一个启动30家中心的研究，非盲团队的配置至少需要数百万，这个费用一定得花吗？

答案是不一定。

对于药品的外观相似性无法做到双盲，或者做双盲双模拟的成本（主要指前期改包装和二次包装）甚至高过非盲管理团队的成本时，非盲管理团队的配置是一个合适的选择。

此外，非盲管理团队的配备是可通过合理的设计进行优化的。比如：阳性对照药的剂量不可调整，而治疗药的剂量可以调整，再如：高、低剂量治疗药和安慰剂的平行研究设计，都会容易因用药剂量的不同而产生过程泄盲。

这种情况，可通过合理的用药设计加上IRT系统的实施而做到完全双盲。

实际案例：

A组：治疗药（用药剂量：0.5mg/kg、规格：50mg/支）

B组：治疗药（用药剂量：0.3mg/kg、规格：50mg/支）

C组：安慰剂（体重计算，规格：50mg/支）

如何实现双盲设计？

可以通过治疗药+安慰剂的组合实现双盲，举例60kg的受试者：

若分到A组：30mg治疗药+18mg安慰剂；

若分到B组：18mg治疗药+30mg安慰剂；

若分组C组：30mg安慰剂+18mg安慰剂。

通过这样设计，受试者在用药时，无论哪一组均从两支药物中抽取，总剂量也一样，从而实现受试者用药盲态管理。

03 IRT系统设计时盲态保护应注意什么？

盲态保护贯穿临床研究全流程，包括IRT系统的搭建流程，这里杉互君给大家列出几个容易忽视的点：

① 强制随机

在入组困难的研究中允许强制随机，即在研究中心库存不足时，强制受试者分组至研究中心药物库存充足的组别，以避免受试者的脱落。这么做固然有好处，然而会带来部分泄盲（Partial Unblinding）的风险。例如，同中心的2名受试者强制随机，可以猜到他们为同一个组别。因此可靠的IRT解决方案可提前避免中心药物供应短缺，降低风险。

② 药物退回

研究中心实际操作过程中，有受试者信息填写错误被随机发药的情况，但实际药物并没有给受试者使用；这时若将药物从受试者退回至中心库存，再发放至另一个受试者，会导致潜在的部分泄盲（Partial Unblinding），应妥善处理。

③ 数据传输

受试者样本量大的研究，通常建议IRT与EDC进行数据对接；数据点包括受试者识别信息、分层因素、随机信息、用药信息等。然而并不是每个研究对接的数据点都一样，如阳性对照药的剂量不可调整，治疗药的剂量可调整的双盲研究，两个组别的用药支数不一致；若药物编号直接传输至EDC，就会导致泄盲。这种情况下，数据传输就不建议包括药物分配的结果。

④ 开放研究

开放研究也有盲态保护吗？答案是肯定的。

IRT系统的随机模块在保障分组均衡的同时，应避免受试者随机的可预测性。因此区组长度等盲态信息若为研究团队掌握，容易推测出下一例受试者的分配结果。为此，采用可变区组长度的随机方案可以避免此类问题。

对于临床试验用药品盲态管理的规范解读，大家有任何其他疑问或看法观点，欢迎在文章下方留言，和杉互君探讨学习。